第一篇　总论

第一章　概论

第一节　有机溶剂毒理学概念

一、基本概念

有机溶剂通常指由有机物为介质组成的液态溶剂，种类繁多，性质复杂，被广泛应用于生活和生产中。有机溶剂有许多共性，如强挥发性、易燃性、脂溶性以及程度不等的毒性，这些特性决定了人们在生产和使用有机溶剂的过程中，将对生活与工作环境等带来污染，进而增加人群健康风险，因此需要对其毒性与安全性进行考量。

有机溶剂毒理学（organic solvents toxicology）是自有机溶剂开始生产、应用和不断更替、发展以来，通过毒理学研究手段，探讨其与人类健康关系而逐渐发展而成的一门毒理学分支学科，也是工业毒理学（industrial toxicology）研究的重要组成部分。其主要任务是根据有机溶剂的理化特性，运用毒理学的原理和方法，研究其对生物体的毒性反应类型、严重程度、发生频率，阐明毒性作用机制及影响因素，并进行干预试验，为开展安全性评价、风险评估和采取防治措施提供科学依据，从而有效控制有机溶剂对人类健康带来的危害。

二、研究意义

有机溶剂自19世纪40年代生产使用以来，距今已有近200年的历史，目前有机溶剂的种类已达30 000余种，其中最常用的约500种。有机溶剂在工业生产中，广泛用于清洗、去污、稀释和萃取等过程，也被作为中间体用于化学合成；在医药和科学研究等领域乃至日常生活中，也都离不开有机溶剂。由于有机溶剂固有的理化特性，对人体神经、呼吸、心血管、皮肤、血液等多器官和系统有着不同程度的损害作用。随着其种类与使用数量的不断增加，因接触有机溶剂而导致的急性、慢性中毒事件屡见报道，群体中毒事件也时有发生，现已成为职业性化学中毒的重要来源。部分溶剂的毒性特点还决定了它们会给中毒者带来灾难性后果，例如较常见的苯中毒所致再生障碍性贫血甚至白血病，慢性正己烷中毒所致的周围神经损害甚至劳动能力丧失，三氯乙烯所致剥脱性皮炎，1，2-二氯乙烷所致中毒性脑病等，这些疾病不仅会给患者带来疾病痛苦，也会增加家庭的经济负担，群发事件还会带来不良社会影响。有机溶剂所致急性、慢性中毒，临床上多为对症治疗，尚无特效治疗措施。

对于新引入使用的有机溶剂，利用毒理学手段进行危害性识别、风险评估或安全性评价至关重要。基础的毒性实验研究能够提供有机溶剂基本的毒性特征，可确定有机溶剂在一定条件下的毒理学效应。在评估外源性化学物的健康危害时，除了需要考虑化学物的固有性质，还需要明确人群接触的程度是否足以使其毒性得以表现或表现的程度，可以通过体内试验、体外试验、临床案例、志愿者受试以及人群流行病学研究等方法，获取在特定暴露条件下的毒性资料，建立剂量-反应关系，并从中得到相应的毒性参数，为后续卫生标准制定与风险评估提供科学依据。例如，某种有机溶剂被证明对某种器官具有毒性，但在生产生活中又不可替代，其应用范围或使用剂量必须严格管理，包括相关政策、标准与规范的制定，企业要有相应的职业卫生管理制度，通过选择合理的生产技术、卫生工程措施等，保证作业场所有机溶剂浓度符合国家职业卫生相关标准要求，工作场所应张贴警示语、必要时劳动者要穿戴适宜的个体防护用品，同时还应致力于寻找更为安全的工业化学替代物。对于生产生活中长期接触且危害较大的有机溶剂，还需要在危害性识别基础上，开展毒性机制研究，帮助筛选有意义的生物学标志，协助筛检易感人群或发现早期的健康损害，同时也有助于开展干预试验以及提供可能的防治措施。

有机溶剂除了对人群健康具有影响外，对水生物、鸟类、动物和植物及生态系统平衡也有潜在影响。在毒理学和生态毒理学研究基础上，我国出台了一系列标准、规范及指导意见，对有机溶剂废液、废气的排放量进行严格管控。总之，有机溶剂毒理学研究贯彻了“预防为主、防治结合”的理念，作为一门实用性学科，在保护人类健康、维护生态环境方面发挥了重要作用。

三、有机溶剂毒理学应用

有机溶剂毒理学旨在阐明有机溶剂与接触者健康之间的相互关系，更注重于职业接触人群健康，最终目的是从多角度、多水平、多方面对有机溶剂接触进行危害性与危险度评估，协助有关部门完善相应的法律法规、技术规范和管理措施，保障更安全的生产与应用环境，从而达到保护劳动者生命健康，维护劳动者生产能力的目的。

（一）安全性评价

毒理学安全性评价（toxicology safety evaluation）指依据规定的毒理学程序和方法，通过动物实验与人群观察研究，阐明某化学物的毒性与潜在危害，可用于评价化学物在某种使用条件下的安全性或决定其能否进入市场。

毒理学安全性评价以毒性试验为基础，遵循分阶段试验的原则。一般先进行耗时短、费用低、预测力强的试验，具体项目可依据化学物的理化性质或已有的毒性资料进行选择，如对高挥发性化学物需进行吸入毒性试验，对皮肤直接接触化学物需进行皮肤、黏膜致敏/刺激试验等。各阶段的毒性试验结果，有助于对下一阶段试验项目作出针对性的选择和取舍，并可作为剂量设计与观察指标选择的依据，以实现用更短的时间、更经济的方法获得化学物更科学、可靠的毒理学评价资料。

我国目前对食品、化妆品、药品等化学品的安全性评价程序制定了法律法规，对其他化工原料、中间体、产品等化学品制定了相应的毒性鉴定规范。我国现行《化学品毒性鉴定技术规范》中将工业化学品毒理学评价程序分为四个阶段（表1-1）。

一般来说，对于新生产或登记销售的化学品，首先需要进行第一、第二阶段的试验；凡我国首创的，还需在第三、第四阶段挑选部分试验进行评价；对于产量大、使用广或化学结构提示慢性毒性、致癌、致畸和致突变可能性较大者，则必须完成四个阶段的全部试验。

（二）健康风险评估

健康风险评估（health risk assessment）指在综合分析毒理学试验、人群资料、环境监测数据等多方面资料基础上，对化学物的危险度进行定性、定量评价，并对过程中存在的不确定性加以描述，从而判断化学品带来健康危害的概率与程度的过程。健康风险评估是管理毒理学的核心内容，目前已逐渐成为政府管理部门获得化学品毒性资料的主要来源，在制定相关卫生标准以及对化学品进行分级分类管理方面起到关键作用。

健康风险评估过程可分为危害识别（hazard identification）、危害表征（hazard characteri-zation）、暴露评定（exposure assessment）、风险表征（risk characterization）四个步骤。

危害识别是危险度评价的起始过程，指以现有化学物的结构-活性关系、体内试验、体外试验以及流行病学等科学资料为证据，定性识别某种外源性物质是否对健康有不良影响以及影响的性质与特点。

危害表征是从定量角度评估化学物与不良健康效应之间剂量-反应关系的步骤，评估关注的不良健康效应可分为有阈值与无阈值效应两种。有阈值效应的剂量-反应关系可用参考剂量（reference dose，RfD）或参考浓度（reference concentration，RfC）来表征，指人群终身暴露于该剂量或浓度不对健康产生明显的有害效应。观察到有害作用最低水平（lowest observed adverse effect level，LOAEL）、未观察到有害作用水平（no observed adverse effect level，NOAEL）、基准剂量（benchmark dose，BMD）等临界效应值可用于RfD的推导。对于致癌性、致突变性等不存在阈值的毒性效应，任何剂量都可能导致不良健康效应的发生，此时需要制定一个对应于可接受风险水平（一般概率为10−6）的实际安全剂量（virtually safe dose，VSD），其关键在于确定低剂量范围内剂量-反应关系以预测特定接触水平下发生无阈值效应的风险。目前用于致癌物的低剂量外推模型主要有数学外推模型，包括概率分布模型（probability distribution models）与机制模型（mechanistic models）两类；基于生理学的毒代动力学模型（physiologically based toxicokinetic model，PBTK）；基于生物学的剂量-反应关系模型（biologically based dose-response models，BBDR）。

暴露评定指确定人群对特定化学物暴露的总量并阐明暴露特征。评定过程需要获取环境中化学物的来源，在不同环境介质中的分布、迁移与消长规律，暴露人群特征，暴露途径与暴露剂量等资料，常通过环境或生物监测获得或利用数学模型进行模拟、估计。

风险表征作为健康风险评估的最后步骤，对上述结果进行汇总分析，作出化学物对公众产生不良健康影响的概率估计并对其中的不确定性加以描述。对于有阈值毒性效应，以RfD为标准，将高危人群总接触量估计值（estimated exposure dose，EED）与之比较可用于计算接触人群的终身风险，NOAEL与人群实际暴露剂量的比值可用于计算暴露范围（margin of exposure，MOE），二者均可评价人群实际暴露水平下的风险大小。对于无阈值毒性效应，主要计算终身超额风险（excess risk，R）与人群超额病例数（number of excess cases，EC）来进行风险表征。评价过程的不确定性主要包括试验结果外推的不确定性、暴露总量估测的不确定性、人群样本代表性的不确定性等。

（三）职业卫生标准的制定

职业卫生标准是以保护劳动者健康为目的，对劳动条件（工作场所）的卫生要求作出的技术规定。在降低有机溶剂等有害化学品职业危害方面，我国主要通过制定相应的职业接触限值（occupational exposure limits，OELs）来实现接触控制。

我国《职业卫生标准制定指南》（GBZ/T 210—2008）规定，工作场所化学物质职业接触限值主要以化学物的危险度评价或安全性评价为依据，综合化学物理化特性、毒理学、职业卫生学、职业流行病学、劳动者健康损害等资料来制定。

其中，化学物的毒理学研究一般是较早开展的。与其他研究相比，毒理学研究能够在比较恒定的生存条件和有控制的试验条件下进行。动物实验过程中往往模拟职业人群的暴露方式对实验动物进行染毒，如有机溶剂常以吸入染毒方式为宜。研究中可能涉及的试验类型包括急性毒性、28天重复毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、毒物代谢动力学研究、致突变性、致癌性、致畸性、生殖毒性、致敏、局部毒作用和刺激性试验等。经过上述试验，能够获得单一受试物较为全面的基础毒理学资料。由于所有化学品随着剂量增加，在一定程度上都会产生毒性效应，因此剂量-反应（效应）关系的原理构成了工作场所控制化学品危害的基础。毒理学研究的主要任务就是阐明化学物的剂量-反应（效应）关系，并明确阈剂量或NOAEL等关键临界值，这是确立有害物质环境容许浓度的前提，在此基础上制定相应化学物的接触限值，从而确保绝大多数劳动者的健康不受损害。

一般来说，对于已经长期投入生产使用的化学物，受制于基础毒理学研究结果向人群外推的局限性，往往将职业卫生调查与流行病学研究所获得的人群资料作为制定接触限值的主要依据，以减少不确定性。现实情况中，每年有近1 000种新化学品流入市场，短时间内获得职业健康相关的人群资料是困难的，此时可以在毒理学实验研究数据的基础上，参考一定的安全系数，进行职业接触限值的制定。必要情况下，本着有限值优于无限值的原则，还可以引进国外相关标准，或采取比较毒性、经验公式估算与构效关系估算等方法，快速制定职业接触限值。

需要注意的是，有害因素职业接触限值是基于科学性和可行性制定的，所规定的限值不能理解为安全与危险程度的精确界限，也不能简单地用以判断化学物质毒性等级。此外，职业接触限值并非一成不变。随着试验与人群数据资料的不断积累和完善，测定方法与检验技术的不断进步，当发现化学物新的有害作用或对人体健康影响的新证据时，相应的卫生标准则需要重新进行评估与修订。

（四）突发职业性化学中毒事件应急处置

对于有机溶剂等化学品的职业接触人群，重点强调的突发公共卫生事件类型主要指突发中毒事件。急性职业性化学中毒由于具有突发性、不确定性和后果严重不可估量等特点，已成为工业生产中高致伤率和高致死率的危害因素之一。

毒理学研究在突发职业性化学中毒事件应急处置中的应用，主要体现为在突发事件中能够快速查询到相应毒物的毒性特征与紧急处理方法，对于指导现场救援十分重要。针对这一点，我国建立了化学物数据库并出版了相应的书籍，包含了数千种常见化学品数据，从中能及时获得相应化学品毒性特点、解毒药物、中毒诊断标准等资料。为了进一步加强疾病控制机构应急能力与体系的建设，中国毒理学会中毒及救治专业委员会与中国研究型医院学会心肺复苏学专业委员会共同制定了《突发中毒事件应急医学救援中国专家共识（2015）》，之后又发布了《化学毒剂和有毒化学品中毒急救处置中国专家共识（2015）》，以指导和规范突发中毒事件的应急处置工作。

为有效预防、及时控制和消除急性职业性化学中毒事件及其危害，国家还出台了《国家突发公共卫生事件应急预案》《使用有毒物品作业场所劳动保护条例》《职业健康监护管理办法》《职业病诊断与鉴定管理办法》《职业病危害调查事故处理办法》等，作为各地方、各企业制定突发事件应急预案的基础资料，在突发状况下指导相应救援工作的开展。由于引起职业性化学中毒的物质种类复杂，不同情况下套用一致的应急处置办法往往操作性差且难以取得很好的效果，因此，首先对毒物进行科学合理分类，再针对每一类毒物特点制定相应的应急处置技术预案，将是可行并值得研究的问题。