第七节　有机溶剂毒理学展望

一、经济发展与有机溶剂应用趋势

有机溶剂是各行业应用非常广泛的功能性材料，是生产发展的重要支撑条件之一。尽管20世纪90年代后，国内外均对以网络经济为代表的知识经济给予非常高的期望，但实体经济中，有机溶剂在我国涂料、电子、清洗等传统行业的应用量仍然呈现持续增长趋势。

以涂料行业为例，我国作为世界上最大的涂料市场，涂料行业有机溶剂使用量占国内有机溶剂总消耗量的25%～30%，位居各有机溶剂使用行业之首。近15年来，涂料产量从2005年的383万吨增加到2019年的2 439万吨，其中溶剂型涂料始终占比50%以上，其他行业也有相似的情况。在经济发展的刺激下，有机溶剂的使用种类与数量均显著增加，工作场所常用溶剂的超标率也常年居高，有机溶剂已成为职业性化学中毒的主要危害来源。目前，我国作为发展中国家仍然需要大量的基本建设投资，这也为有机溶剂生产使用企业带来了持续的发展动力，可以说在未来相当长时间内，有机溶剂的使用在我国生产发展中仍处于重要位置，并且其绝对量会呈明显增加的趋势，由此带来的健康危害也将成为威胁社会和谐稳定的长期因素。

目前我国经济正处于从高速度发展迈向高质量发展的绿色转型过程，针对有机溶剂带来的健康危害与生态污染现状，国家对主要有机溶剂使用行业的VOCs排放作出了越来越严格的限制。在此压力下，有机溶剂替代技术的研发成为创新研究的主题内容之一，大量绿色生产工艺涌入各行各业，例如包装行业的无溶剂复合工艺、涂料行业的无溶剂涂料及皮革行业的无溶剂贴面技术等都逐渐得到推广，在生物源溶剂、矿物源溶剂和人工合成溶剂等环境友好型溶剂方面的研究也取得了一些进展，多种计算模型也投入有机溶剂替代物的筛选中。由于部分无溶剂工艺与替代物的使用条件较为严苛，在某些性能上与传统有机溶剂生产工艺尚存在差异，导致其在部分领域的应用仍然受到限制，但随着新技术的发展与完善，有机溶剂的独特性能优势将会弱化，其市场份额也终会逐渐被低污染的绿色材料所取代。

二、新技术、新方法、新理念的应用

有机溶剂毒理学是研究有机溶剂与健康关系的学科，兼具基础学科与应用学科的性质，而转化医学理念的应用有助于将有机溶剂毒理学研究成果向风险评价、人群监测、临床诊疗及卫生管理等实际应用转化，典型代表就是生物标志物的研究及应用。有机溶剂毒理学研究亦可作为联系毒理学研究者与工业企业、管理机构的纽带，使管理者对研究成果有更清晰的认识，从而建立低成本、高效率的管理模式。在有机溶剂对机体健康危害的风险评估方面，随着高通量技术的发展，暴露组学的应用价值逐渐得以体现，通过对环境外暴露与机体内暴露水平的动态监测，系统研究基因-环境交互作用，能够为构建环境因素-生物标志物-疾病网络提供依据。目前许多内暴露测定方法已应用于有机溶剂危害研究，如气相色谱-质谱（gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS）与液相色谱-质谱（liquid chromatography-mass spectrometry，LC-MS）等用于对接触人群生物材料中有机溶剂原形及其代谢物的检测，还有研究建立了尿中14种氯代烃的顶空GC-MS同时测定法。尽管当前有机溶剂毒作用研究仍然以动物实验与人群观察相结合为主要手段，但随着“3R”原则的实施，某些复杂的整体动物实验将逐步为体外试验或构效关系数学模式所代替，毒理学替代方法正迅速发展。目前大部分检测终点已建立一种或多种体外检测方法，如直接多肽反应试验（direct peptide reactivity assay，DPRA）与人细胞系活化试验（human cell line activation test，h-CLAT）均可用于测定三氯乙烯等溶剂的皮肤致敏性。

进入后基因组时代以来，基因编辑动物与细胞被广泛用于某基因在化学物致毒过程中的功能及机制研究，而新一代测序技术、生物芯片技术等高通量分子生物学技术以及质谱技术的发展和应用极大拓宽了基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学等多组学技术的内涵，利用生物信息与计算机技术对毒理组学数据与传统毒理学资料进行统合分析，以促进对复杂生物体的整体认识是目前毒理学向系统毒理学发展的趋势。系统毒理学旨在采用人源细胞系、细胞组分进行体外高通量筛选试验，整合计算预测模型，直接测试和模拟人体环境，对化合物人体健康风险进行直接评估，有助于全面了解化学物毒作用机制以及发现新的生物标志物，如在有机溶剂的职业危害研究方面，发现长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）VNN3能通过调控增殖相关基因KLF15和NOTCH1的表达来影响苯代谢物1，4-苯醌所诱导的细胞增殖，可作为苯毒性的潜在生物标志；坐骨神经的运动神经传导速度可作为1-溴丙烷神经损伤的早期检测指标等。为了适应有机溶剂等化学品的快速增长模式，2007年美国国家研究咨询委员会编写的《21世纪毒性测试：愿景与策略》（toxicity testing in the 21st century：a vision and a strategy，TT21C）研究报告中也强调了传统毒性测试体系应向以有害结局通路为核心的体外高通量测试方法（high-throughput screening，HTS）以及计算毒理学等毒性测试体系转型。其中，计算毒理学已成为化合物早期风险评估的重要手段，TT21C指导下高通量测试数据以及系统生物学技术的应用，促使计算毒理学从基于构效关系的单一终点的传统计算模式逐渐向高通量、多毒性端点的计算系统毒理学发展。

由于有机溶剂毒理学重点关注有机溶剂对人体的健康危害，最理想的毒性资料应当直接来自人群，因而人群流行病学理论、方法与技术的应用也至关重要；特别是分子流行病学研究，不仅能为化学物危险度评价提供实际数据，减少不确定系数的人为假设，还能用于探索毒性机制以及相关生物标志物的发现和验证。此外，近年来代谢组学的发展还为有机溶剂的流行病学研究提供了新的契机，如有研究对三氯乙烯暴露组与对照组人群血浆进行了非靶向代谢组学分析并比较代谢差异，进而使用全代谢组关联研究模型确定三氯乙烯接触产生的生物反应。

总而言之，有机溶剂毒理学研究正被传统与现代毒理学研究方法同时推动着向前发展，大量新理念、新技术、新方法的应用也使得有机溶剂毒理学的研究水平不断深入。随着经济的发展，有机溶剂毒理学研究与日常生活和劳动生产的关系将会愈加密切。相信在未来，立足于生物体生命过程的系统性、整体性特点，将微观研究与宏观研究相结合，多方法联合使用互为补充，全面认识有机溶剂的毒性作用与机制通路，构建更高效、可靠的计算预测模型，将会使有机溶剂毒理学研究获得更大发展，同时也会为预防有机溶剂健康危害，保护劳动者健康，促进安全生产与经济可持续发展，维护社会和谐作出更大贡献。

（洪诗怡　贾　光）

参考文献

［1］孙贵范，邬堂春. 职业卫生与职业医学［M］. 北京：人民卫生出版社，2017.

［2］王心如，孙志伟.毒理学基础［M］. 北京：人民卫生出版社，2017.

［3］史志诚. 世界毒物全史第六册毒理学分支学科史［M］. 西安：西北大学出版社，2016.

［4］卫生部职业卫生标准专业委员会. 职业卫生标准制定指南 第1部分 工作场所化学物质职业接触限值：GBZ/T 210.1—2008［S］.中华人民共和国卫生部，2008.

［5］顾祖维.我国毒理学的回顾与展望［J］. 上海预防医学杂志，2004（6）：253-255.

［6］屈凤波.化工生产中常见有机溶剂的危害与安全防治［J］. 河南科技，2014（2）：60-61.

［7］张忠彬，孙庆云，夏昭林. 职业性有机溶剂中毒特点及防治对策探讨［J］. 中国安全生产科学技术，2006（1）：45-49.

［8］吴淼.分析印刷行业的污染，发展绿色印刷［J］. 黑龙江环境通报，2007（3）：77-79.

［9］赵秀梅. 化学原料药行业挥发性有机废气污染特征与治理中的主要问题及建议［J］. 环境工程学报，2020，14（9）：2277-2283.

［10］SATO A. The effect of environmental factors on the pharmacokinetic behaviour of organic solvent vapours［J］. Ann Occup Hyg，1991，35（5）：525-541.

［11］王中钰，陈景文，乔显亮，等.面向化学品风险评价的计算（预测）毒理学［J］. 中国科学：化学，2016，46（2）：222-240.

［12］李杰，李柯佳，张臣，等.计算系统毒理学：形成、发展及应用［J］. 科学通报，2015，60（19）：1751-1761.

［13］国家卫生和计划生育委员会. 职业健康监护技术规范：GBZ 188—2014［S］. 国家卫生和计划生育委员会，2014.

［14］李旭东，瞿红鹰，胡世杰，等. 广东省职业性化学中毒流行特征和发病趋势［J］. 中国职业医学，2018，45（4）：436-442.

［15］他卉，曹应琼，何琳，等. 2006— 2016年四川省职业中毒患者的流行病学特征［J］.现代预防医学，2018，45（8）：1367-1371.

［16］杨雪莹，刘静，田丽萍，等. 2005—2014年天津市部分职业病流行病学特征分析［J］. 职业与健康，2016，32（16）：2181-2183.

［17］卫生部职业卫生标准专业委员会. 有机溶剂作业场所个人职业病防护用品使用规范：GBZ/T 195—2007［S］. 中华人民共和国卫生部，2007.

［18］卫生部职业卫生标准专业委员会. 工业企业设计卫生标准：GBZ 1—2010［S］. 中华人民共和国卫生部，2010.

［19］李来玉，陈秉炯. 广东省有机溶剂职业中毒的现状与对策［J］. 职业医学，1998（6）：40-42.

［20］陈浩，刘移民.有机溶剂危害检测方法研究进展［J］. 中国职业医学，2007，34（4）：326-328.