第三节 抗凝溶栓治疗及并发症的预防和处理
药物的应用在血管疾病防治中承担十分重要的角色，在血管疾病手术后，患者往往需要接受各类药物进行巩固治疗，保证手术效果，从而延缓病情发展，改善生存质量。抗凝与溶栓治疗是保证血管通畅最重要的治疗手段之一，是血管外科医师除手术之外必须掌握的重要工具，然而，现实当中，许多患者在接受成功的血管外科手术或血管腔内干预之后，由于对抗凝溶栓药物临床应用的理解与掌控不够，有时会导致药物相关的并发症发生并引起严重的后果，实属遗憾。因此，重视抗凝与溶栓治疗的并发症的预防与处理对血管外科医师至关重要。
一、凝血与纤溶生理简述
自Macfarlane及Davies和Ratnoff分别提出凝血的瀑布学说后，人们对凝血过程有了全面的认识。血液能够在血管内周而复始的流动，不发生出血事件，也不发生血栓栓塞事件，依赖于血管壁的完整，更依赖于体内凝血系统、抗凝系统及纤维蛋白溶解系统之间的动态平衡，当血管壁受到损伤时，在血小板的辅助下、各种凝血因子激活最终生成的纤维蛋白凝血块保护了血管壁的完整性，防止血液从血管内流出，此过程称为止血，而机体的抗凝系统及纤维蛋白溶解系统阻止了凝血因子过度的激活，并且分解纤维蛋白凝血块，防止凝血块不断增大形成血栓堵塞血管，同时启动了组织的修复与再生，延续血管壁的完整。因此血小板、凝血因子、抗凝因子、纤溶系统在生理性止血、血栓形成、血栓溶解中起决定性作用，也必然是抗栓、溶栓治疗的靶点。
二、与凝血及纤溶过程相关的常用实验室检测
正常参考值（100～300）×109／L。①血小板计数＞400×109／L为血小板增多；②血小板计数＜100×109／L为血小板减少，＜50×109／L时，轻度损伤可有皮肤紫癜，手术后可致出血，＜20×109／L时，可有自发性出血。
是药物对血小板抑制作用强度的常用检测方法，其中比浊法最常用。血小板聚集诱导剂包括ADP、胶原、花生四烯酸和瑞斯托霉素等。常常用来监测抗血小板药物对血小板的抑制强度，筛查药物抵抗患者，指导个体化抗血小板治疗。
测定内源性凝血系统较为灵敏和最常用的筛选试验，正常参考值30～45秒，与正常对照相差10秒以上为异常。APTT的临床意义：APTT为内源性凝血系统的一项有价值的筛选试验。APTT缩短见于DIC早期、妊娠期高血压疾病高凝状态。APTT延长见于：①因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅴ、Ⅺ、Ⅻ缺乏；②慢性肝病、维生素K缺乏、DIC、纤溶亢进等所致的多种凝血因子缺乏；③抗凝物质增多，因此它是肝素抗凝治疗中的一项重要监测指标，APTT达到1.5倍时被称为肝素起效阈值，（国人可以控制在1.5～2.0倍）后可以达到最佳的抗凝效果而出血风险最小。使用肝素的过程中，APTT应该6小时检测1次。
正常参考值为11～13秒，与正常对照相差3秒以上有临床意义；凝血酶原活动度（PA）的正常参考值为80%～120%；国际标准化比值（INR）为0.8～1.2。PT的临床意义：PT为外源性凝血系统的一项有价值的筛选试验。PT延长见于：①先天性凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ缺乏和纤维蛋白原缺乏症；②慢性肝病、阻塞性黄疸、维生素K缺乏、纤溶亢进、DIC后期、抗凝药（如双香豆素）的应用等引起的上述凝血因子缺乏；③可用做双香豆素抗凝治疗的监测指标，INR达到2.0～3.0为宜。PT缩短见于：口服避孕药、血液高凝状态及血栓性疾病。
按要求监测INR，保障了抗凝患者安全有效的抗凝治疗。目前我国患者的INR检测主要在医院的中心实验室完成，易于家庭操作的INR即时检测技术（point-of-care test，POCT）也已经开始推广，该技术采集1滴指血，可即时报告检测结果，简化了抗凝治疗的检测流程。
监测血凝时间的一种客观、有效的方法，正常参考值为74～125秒。可用于心脏手术体外循环时凝血时间的监测以和心脏或外周血管旁路术、支架植入术、溶栓以及肝素治疗时凝血时间的测定。通过ACT值的测定，确定血液所需肝素抗凝及鱼精蛋白拮抗的剂量，是确保心脏等手术安全和成功的有效手段之一。
即凝血因子Ⅰ，是凝血过程中的主要蛋白质，正常参考值：2～4g／L。临床意义：①纤维蛋白原减少：见于弥散性血管内凝血（DIC）和原发性纤溶症，重症肝炎和肝硬化，也见于溶栓治疗过程中，故是溶栓治疗的监测指标，当FIB＜1.5g／L时，溶栓药物要减量，当FIB＜1.0g／L时要及时停用溶栓药物，以免引起严重出血；②纤维蛋白原增加：纤维蛋白原是一种急性时相蛋白，其增加往往是机体的一种非特异反应，常见于下列疾病：毒血症、肺炎、轻型肝炎、胆囊炎、肺结核及长期的局部炎症；肾病综合征、风湿热、风湿性关节炎、恶性肿瘤等；外科手术、放射治疗、月经期及妊娠期也可见轻度增高。
抗凝血酶（AT）起主要作用的是AT-Ⅲ，主要功能是灭活FⅩa和凝血酶，其抗凝活性与肝素密切相关，肝素的抗凝血作用主要依赖于AT，正常血浆AT：A是80%～120%。当AT：A低于60%时，肝素疗效降低；当低于30%时、肝素几乎失去了抗凝作用。因此，在应用肝素过程中，务必要保持AT：A在80%左右，如低于60%要及时补充血浆或抗凝血酶制剂。
D-dimer是交联纤维蛋白降解的特异性分子标志物，即只有在血栓形成后才会在血浆中增高。正常参考值（胶乳试剂）＜0.5mg／L。临床意义：D-dimer增高见于深静脉血栓形成、肺梗死、心肌梗死、脑梗死等血栓性疾病。DIC患者的血浆D-dimer显著增高。而原发性纤溶亢进患者正常，故D-dimer检测是鉴别两者的重要指标。在临床上疑有血栓形成时，若D-dimer＜0.5mg／L，则血栓形成的可能性小；若临床上已有明确的血栓形成，而D-dimer仍＜0.5mg／L时，则应考虑患者可能有纤溶低下。溶栓治疗患者的D-dimer可明显增高，当血栓完全溶解后，其含量可降至正常，故D-dimer检测对溶栓治疗监测有重量意义。
检测可溶性纤维蛋白单体的试验，是诊断DIC筛选指标之一，正常人应为阴性。临床意义：3P试验阳性主要见于DIC，但应注意损伤性静脉穿刺、非DIC引起的腹腔内大出血或肌肉血肿等亦可以出现3P试验阳性；而DIC晚期FDP（纤维蛋白降解产物）以小碎片为主，已无明显可溶性纤维蛋白单体，3P试验可出现阴性。
一种检测凝血动态变化的分析手段，能提供血块形成至溶解的连续的实时的全部信息，根据在低切变率条件下凝块形成的黏弹性（viscoelastic point-of-care haemostatic assays，VHA）原理，可观测到凝血启动到纤维蛋白形成、血小板聚集、纤维蛋白联结等凝血全貌。TEG重要组成部分血小板图（platelet mapping）获得专利并上市，与旋转血栓弹性测定仪（RoTEM）合称为床边诊断体外实验（point-of-care，POC），并出现了改良TEG（mTEG）、快速TEG（rapid thrombelastography，r-TEG）从而极大提高了检测的敏感性、时效性和准确性。
血栓弹力图的主要指标有：①R（反应时间）＞9分钟提示为内源性凝血因子缺乏，或使用抗凝剂；R＜4分钟提示为血液呈高凝状态。②K（凝血块形成时间）＞3分钟和（或）α-Angle＜48°提示为凝血酶形成不足或纤维蛋白原功能低下；K＜1min和（或）α-Angle＞73°诊断为纤维蛋白原功能亢进。③MA（凝血块强度）＜54mm提示为血小板功能减少和凝血因子缺乏，MA＞72mm提示为动静脉为高凝状态，易形成血栓。④LY30（MA后30分钟凝块溶解百分比）＞7.5%提示为纤溶亢进。⑤CI（凝血参数）＜-3提示低凝状态，CI＞3提示高凝状态。
其功能主要有：①监测术后出血，指导成分输血；②快速评估心血管疾病、术后、重症患者的血栓形成倾向，指导个体化血栓预防；③检测血小板减少症、凝血因子缺乏症患者和使用肝素或香豆素后的低凝状态；④作为常规凝血实验的重要补充，指导个体化抗凝治疗。
三、常用抗栓溶栓药物概述
血栓一旦形成，往往造成严重后果，因此防重于治（一级预防），抗栓疗法能有效地防治血栓，明显减少因血栓致死、致残事件的发生。患有血栓栓塞的患者，除早期积极治疗和后期康复以外，此类患者进一步发生血栓栓塞的机会明显大于没有发生过血栓栓塞的患者，因此，血栓栓塞后防止复发对于患者来说至关重要（二级预防），对于血栓的防治，主要有三类药物用于临床，即抗凝药物（anticoagulants）、抗血小板药物（antiplatelet agents），两者合称为抗栓药物（antithrombotics）和溶栓（纤溶）药物（thrombolytics，fibrinolytics）。
①阿司匹林：阿司匹林（aspirin）是目前临床一线的抗血小板抑制药物，通过不可逆地乙酰化和抑制血小板环氧合酶-1（COX-1）发挥其抗血小板聚集作用从而达到抗血栓形成的目的，其被广泛应用于动脉疾病患者的抗栓治疗与二级预防。通常的用量为每日1次，推荐用量为每日75～150mg之间。当需要加快抑制血小板的时候，首次剂量应至少给予160mg。《欧洲心脏病2014年急性肺栓塞诊断治疗指南》提高了阿司匹林在急性肺栓塞二级预防中的地位，对于不能耐受或拒绝服用任何口服抗凝药物的患者，可以考虑口服阿司匹林进行预防，可以降低30%～35%的静脉血栓栓塞的复发率。②噻吩并吡啶类药物：噻吩并吡啶类药物是一种复合物，通过不可逆地阻碍P2Y12来选择性抑制ADP诱导的血小板聚集，这类药物包括噻氯匹定和氯吡格雷，它们必须通过肝脏的细胞色素P-450（CYP）酶系统的代谢来获得活性，因此，当给予常规剂量时，起效时间要推迟数日。噻氯匹定每天服用两次，每次剂量为250mg。更有效的氯吡格雷的剂量是每日1次，一次75mg，当需要快速阻断ADP受体时应给予负荷剂量的氯吡格雷。
包括双香豆素、华法林、醋硝香豆素等，目前临床应用最广泛的仍是华法林。由于VKAs起效慢，而且对内源性抗凝因子（如蛋白C）有抑制作用，因此在疾病的急性期不能单独使用。VKA可在肝素／低分子肝素／磺达肝素使用的第3～5天内联合使用，也可以在治疗开始的第1天即与肝素／低分子肝素／磺达肝素联合使用，当INR值2.0后停用肝素／低分子肝素／磺达肝素，维持INR在2.0～3.0之间。
是一种从哺乳动物组织的肥大细胞中分离出来的硫酸化多聚糖，主要来源于猪肠黏膜和牛肺。相对分子量介于5000～30 000Da，平均15 000Da。其主要的作用机制是通过其戊多糖序列与抗凝血酶（antithrombin，AT）结合，介导AT活性部分构象改变，加速AT对Ⅹa因子的中和。肝素的常规用量是0.5～1.0mg／kg。作为预防性治疗，通常皮下注射5000U，2～3次／天，这种小剂量使用情况下不需要监测。用于治疗目的时，通常一次性静脉注射50 000U，继而静脉滴注12～15U／（kg·h），维持APTT在正常值的1.5～2.5倍之间。
由普通肝素直接分离而得或由普通肝素降解后再分离而得，其平均分子量为5000Da，相当于普通肝素的1／3。和普通肝素一样，LMWH也是通过AT的激活发挥作用，但低分子肝素分子链较短，不能与AT和凝血酶同时结合成复合物。因此，LMWH主要与AT，Ⅹa因子结合形成LMWH-AT-Ⅹa复合物发挥抗凝作用。依诺肝素、那曲肝素、达肝素等均属于此类药。低分子肝素半衰期较长，约4小时。一般情况下不需频繁监测凝血指标，生物利用度高90%，HIT的发生率是普通肝素的1／5，已逐步取代普通肝素。
是完全人工合成的戊糖，其设计的基础是普通肝素和低分子肝素中均包含的天然戊糖结构，与凝血酶的亲和力更强，抑制Ⅹa因子更迅速，几乎不引起HIT。由于此药通过肾脏代谢，当肌酐清除率＜50ml／min时慎用，＜30ml／min时禁用。《ACCP 2012年静脉血栓栓塞症防治指南》将磺达肝素作为静脉抗凝治疗的A类推荐药物。预防用药，剂量为2.5mg每天1次，治疗剂量5～7.5mg每天1次。
注射用直接凝血酶抑制剂：①水蛭素类：1997年匹卢定上市，用于防治HIT患者血栓栓塞症。比伐卢定、重组水蛭素-地西卢定分别于2000、2009年在美国上市，但在我国尚未上市。②非水蛭素类：阿加曲班，属于精氨酸的衍生物，是化学合成药物，可以与凝血酶的催化活性位点结合，灭活凝血酶，它分子量小，能够进入血栓的内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶，还可以调节内皮细胞功能，抑制血管收缩，下调导致炎症和血栓的细胞因子。阿加曲班在肝脏代谢，通过胆汁和粪便排出，肾功能不全时不需要减量，但肝功能不全的患者应加强监测，并适当减量。无免疫原性，与肝素抗体没有任何交叉反应。不产生任何中和（或）非中和抗体，效价恒定，一般情况下用药过程中不需要进行剂量调整。阿加曲班与常用药物（包括阿司匹林）之间不产生相互作用和干扰，合并用药不需要进行剂量调整。于2000年上市并获得美国食品药物管理局（FDA）批准用于严重肾功能不全和HIT患者抗血栓治疗。口服直接凝血酶抑制剂：达比加群是一种合成的Ⅱa因子直接抑制剂，结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断血栓形成，发挥抗凝作用。可口服后约2小时血清浓度达到峰值，抗凝起效快，半衰期12～17小时，不需要进行INR监测，药物相互作用发生率低，适用于HIT患者。2008年，达比加群被欧盟批准用于静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的预防与治疗。同年，被加拿大批准用于膝、髋关节置换术后患者的血栓预防。由于达比加群80%以原形经肾脏排泄，所以对于严重肾功能不全的患者禁用。
利伐沙班（rivaroxaban）是第一个口服直接Ⅹ因子抑制剂。通过与Ⅹa因子直接、可逆的结合阻断凝血连锁反应。它对Ⅹa因子的作用具有高度选择性，是其他凝血因子的10 000倍。可抑制游离、结合的Ⅹa因子和促凝血酶原活性而不需要辅助因子。口服后3～4小时血浆浓度达到峰值，半衰期在年轻患者中为5～9小时，老年患者为11～13小时，主要经肾脏代谢。任何患者都可以口服固定剂量的利伐沙班而不需要监测。欧盟和加拿大已批准用于膝、髋关节置换后VTE的预防，推荐剂量10mg，对于急性VTE患者的治疗剂量是15mg每天两次，3周后改为20mg每天1次，一般应用时间可以为3～12个月。而预防剂量为10mg每天1次。同类产品还有阿哌沙班（apixaban）于2012年12月经FDA批准在美国上市，依度沙班（edoxaban）日本上市用于预防骨科大手术后VTE的发生。
四、常用溶栓药物概述
溶栓疗法具有直接溶解已形成血栓的独特优点，并能即刻改善或缓解临床症状，是抗栓治疗中最有效和最有前途的治疗方法。基本过程是：溶栓药物激活纤溶酶原，经纤溶酶降解纤维蛋白，以此来溶解血栓。需要强调的是，当血栓事件发生之后，防止新的血栓形成也就是抗栓治疗的重中之重，溶栓治疗只有在充分的抗栓治疗基础上，才可以达到满意的效果。常用溶栓药物介绍如下：
由β溶血性链球菌产生的蛋白激酶中提纯分离而来。SK不直接激活纤维酶原，而以1∶1的比例与纤溶酶原形成复合物，再催化纤溶酶原转变为纤溶酶。SK曾被FDA批准用于急性心肌梗死、VTE和动脉血栓栓塞性疾病，由于其具有抗原性，易引发变态反应，且容易引发全身纤溶亢进，加之更好的溶栓药物的出现，SK已很少使用。近年来，新型的组织型SK（重组链激酶）又回到临床。
UK是从人尿或肾细胞组织培养液中提出的一种丝蛋白酶，通过直接激活纤溶酶原变成纤溶酶而溶解血栓。其特点是无抗原性，缺点是选择性差，治疗的同时会降解纤维蛋白原，诱发全身性纤溶状态。UK的剂量尚无统一标准，中国急性肺血栓栓塞症诊断治疗专家共识中建议溶栓方案为：尿激酶20 000U／kg静脉点滴2小时治疗高危肺栓塞。也可以按15 000U／kg生理盐水配置后肺动脉内注入，必要时，可根据情况调整剂量。外周血管置管溶栓时建议每天50万～100万U，同时与肝素一起使用，保持APTT在正常参考值的1.5～2.5倍之间，并监测纤维蛋白原（fibrinogen）及D-dimer变化，FIB小于1.5g／L时注意出血风险，小于1.0g／L时停用尿激酶。D-dimer升高后再降低，说明溶栓有效。
又称重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type，plasminogen activator，rt-PA），商品名艾通立，是应用DNA重组技术生产的一种丝氨酸蛋白酶，为内源性溶栓剂，其活性成分是一种糖蛋白，可以直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶。生理条件下，内皮细胞产生t-PA，rt-PA与t-PA有相同的分子结构和特性，故少有过敏反应报道。FDA批准rt-PA用于急性心肌梗死，肺栓塞和脑梗死。rt-PA主要在肝脏代谢，半衰期4～5分钟，用药20分钟后血浆中的含量可以减少到低于最初值的10%。《急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识》中溶栓方案中建议：50～100mg序贯静脉点滴2小时治疗高危肺栓塞。在第一次50mg使用完之后需要评价患者的不良反应。
1996年由美国FDA批准用于治疗AMI。其特点是对纤维蛋白的结合力不如t-PA，使药物更易自由地扩散到凝块中，促使纤溶酶原转换成纤溶酶溶解血栓。其半减期较长，可静脉推注给药，与t-PA等效。
它的特点是对于纤维蛋白特异性强，比t-PA提高了14倍，显示出对凝血块有更大亲和力，减少全身纤溶酶原活化。其半衰期长，血浆清除率下降4倍，可单次静脉推注，给药方便，持续时间长。另一特点是对抗纤溶酶原激活剂抑制-1（PAI-1）能力比t-PA强80倍。
葡激酶（Sak）是由溶血性金葡球菌分泌的一种蛋白水解酶，其基因经克隆在大肠埃希菌中表达，提取分离得重组葡激酶。Sak本身不是酶，不直接活化纤溶酶原，而是与纤溶酶原形成1∶1的分子复合物Sak-Pg，在凝血块表面纤溶酶作用下，转变成Sak-Pm，激活游离的纤溶酶原变成纤溶酶，溶解血栓。
五、抗凝治疗并发症的预防与处理
出血是抗栓治疗的普遍并发症，也是主要的并发症之一，若不及时发现或者处理，会带来严重的后果。出血并发症可能是轻微的出血，如紫癜、鼻出血或血尿、眼部出血（主要是结膜出血），女性表现为月经过多，也可能是严重的出血，表现血肿、关节腔出血、腹膜后、胃肠道甚至颅内出血，导致失血性休克甚至危及患者生命。常规剂量抗血小板药物出血风险不大，但与其他抗血小板药物或抗凝药物合用时出血风险增加；肝素导致出血的风险随着肝素剂量的增加而升高，若同时服用其他影响止血的药物，如抗血小板药或纤维蛋白溶解剂，大大增加出血风险；在使用LMWH治疗患者时若同时应用抗血小板或纤溶药物则出血更加常见。近期手术、外伤或潜在的止血缺陷也增加了LMWH出血的风险。华法林引起的出血并发症至少有一半是在INR超出治疗范围的情况下发生的；新型抗凝药物的出血问题尚缺乏有效的评估。最新荟萃分析中发现，新型口服抗凝药物可能会增加消化道出血风险。
1.用药前评估出血风险 抗栓治疗可增加患者出血性并发症风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估，并据评估结果确定相应的治疗方案。目前有多种评估方法应用于临床：
（1）院外患者出血风险评分（OBRI）：此评分表包括4项内容，各为1分，分别是：①年龄大于65岁；②既往脑卒中病史；③既往消化道溃疡出血病史；④有以下并发症中的任意一种：近期出现心肌梗死、血细胞比容小于30%、肌酐大于1.5mg／L、糖尿病病史。总分0分为低危，1～2分为中危，3分以上为高危。
（2）出血风险预测简化版评分（SBRP），又称Kuijer评分，是1项仅包括年龄、性别及肿瘤病史3项简单变量的风险评估模型，具体公式为：总分=［1.6×年龄］＋［1.3×性别］＋［2.2×肿瘤］，其中年龄≥60岁，女性及活动期肿瘤各计1分。0分为低危组，1～3分为中危组，3分以上为高危组。该评分是目前已知最早预测VTE患者抗凝治疗出血风险模型。
（3）欧洲多中心静脉血栓栓塞症注册登记研究评分（RIETE）：是一项旨在评价VTE患者抗凝治疗3个月内大出血风险的预测模型。评分具体为：近期大出血病史2分，肌酐＞1.2mg／L及贫血各1.5分，肿瘤、年龄＞75岁、临床症状明显的肺栓塞患者分别为1分。总分0分为低危组、1～4分为中危组、＞4分为高危组。
2.严格掌握抗栓治疗的禁忌证 有出血性疾病或出血倾向的患者；严重的、药物控制无效的高血压患者；近期脑血管意外损伤、脑卒中或颅内手术患者；新近接受大手术患者；重要部位新近有出血症状（颅内、消化道、眼底、肺部等）的患者；严重肝肾功能不全的患者；血小板计数＜50×109／L，以上均为抗栓治疗禁忌。
3.严格把握相关监测指标。
4.长期随访与患者管理，提倡个体化抗栓治疗 结合患者性别、年龄、种族、基础疾病、经济及家庭条件、文化程度，权衡血栓与出血风险，制订符合患者自身情况的个体化抗栓方案，从而增加患者治疗过程中的依存性，提高抗栓效果，减少血栓再次发生，大大降低出血等并发症的发生。对于接受规律抗栓患者，应做好长期随访工作，如华法林治疗INR达标后每2周检测1次，期间需要患者主动配合医师共同完成抗栓目标，达到早日康复。
肝素治疗的患者若出现严重的出血，应立即停用或减量应用肝素，一般4小时后抗凝作用多会消失。严重者可用硫酸鱼精蛋白中和。硫酸鱼精蛋白注射液1～1.5mg可中和1mg肝素，以最后一次肝素剂量计算。用药时间离注射肝素的时间愈长，所用鱼精蛋白的剂量愈小。一般注射肝素后30分钟，应用肝素剂量的半量鱼精蛋白对抗，1小时后用1／3的肝素量的鱼精蛋白即可。鱼精蛋白的1次用量不能超过50mg。肝素钠或肝素钙皮下注射可使局部出现瘀斑，如果面积没有迅速扩大，一般不必停药，可改换注射部位。LMWH除非严重出血，可不予处理。
口服抗血小板药物的患者出现严重现象，可以停服抗血小板药物，口服华法林INR应该保持在治疗范围内，对于INR在3.5～4.5之间的出血症状患者，华法林应该减量直至INR回到治疗范围内。如果INR高于4.5，可以通过舌下含服低剂量维生素K让INR更加迅速地回到治疗范围内。对于INR在4.9～9之间使用1mg的维生素K，当INR大于9时维生素K可用到2～3mg。如果要快速逆转INR或者INR过高，还可使用更大剂量的维生素K。有严重出血的患者除给予10mg维生素K缓慢静脉滴注外，还应补充新鲜冷冻血浆以提供维生素K依赖性凝血蛋白。对于危及生命的出血，应该给予负荷剂量的维生素K（100～200mg）迅速使凝血酶时间恢复正常，同时也可以重组Ⅶa因子（recombinant factorⅦa，rFⅦa）或凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrates，PCC）纠正出血，挽救生命。
对于新型口服抗凝药物使用过程中的出血：①轻度出血：观察及适当延后下一次服药或停药；②中、重度出血：采取对症治疗、给予出血部位机械性压迫、及时外科介入手术、患者补液、若距上次服药时间小于2小时，则可尝试药用炭口服治疗；③危及生命的出血：应用PCC 50IU／kg或rFⅦa 210μg／kg治疗。
截至2015年2月，FDA已将2种新型拮抗剂定性为突破性进展治疗。①Ⅱa因子抑制剂的拮抗剂Idarucizumab由德国殷格翰公司研制，目前正在患者人群中开展一项名为REVERSE-AD的全球性研究，评估该拮抗剂在口服达比加群患者发生难以控制的出血事件后或需要接受急诊手术时的效果。此项研究将在超过35个国家和地区的500多个研究中心招募符合资质要求的患者。②Portola制药发布声明，称对抗新型抗凝药物Ⅹa因子抑制剂的拮抗药物PRT064445（Andexanet alfa）的3期临床研究已获得肯定结果，ANNEXA-A研究显示静脉注射该拮抗剂能迅速且显著逆转阿哌沙班的抗凝作用。目前，以上2种新型拮抗剂处于研发过程中，期待早日获准应用于临床，造福患者。
抗血小板药物是一柄“双刃剑”，阿司匹林通过抑制环氧化酶（COX），一方面能抑制血小板活化和血栓形成，另一方面能损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，极严重时可致患者死亡；其他抗血小板药物如氯吡格雷也能加重消化道损伤，损伤以消化系统为主，其中以上消化道损伤常见，病变为食管炎、消化道糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔，以及较少见的肠膜样狭窄等。可出现恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等症状。
（1）建议长期服用抗血小板药物的患者筛查并根除幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp），对高危患者同时给予有效的抑酸药物或胃黏膜保护剂，首选质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）。
（2）严格掌握长期联合应用抗血小板药物的适应证并调整至最低有效剂量。
（3）临床医师和患者均需监测消化道损伤的发生，按流程对高危患者进行评估和筛查，尤其在用药最初12个月内，重点是有高危因素的患者（高龄、幽门螺杆菌感染等），需要注意有无黑便或不明原因的贫血，以早期发现不良反应。建议患者每1～3个月定期检查便潜血。
（1）发生消化道损伤后是否停药需平衡患者的血栓和出血的风险。
（2）对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建议阿司匹林联合PPI。
（3）发生溃疡、出血的患者，应积极给予抑酸药和胃黏膜保护剂，首选PPI，并根除HP，必要时输血。
通常是指阿司匹林治疗未能引起预期的生物学效应（如抑制血小板聚集、抑制血栓素的生物合成、使出血时间延长）或未能预防动脉硬化血栓事件的现象。临床研究发现服用阿司匹林过程中有一些患者的血小板聚集能力不被抑制或者仅被轻度抑制。其发生率估计在5%～45%之间。可分为两种情况：一是服用阿司匹林不能预防缺血性血管事件的发生，称为“临床阿司匹林抵抗”；另一种是实验室检查阿司匹林不能有效抑制血小板功能产生预期效应，包括不能抑制血栓素的生物合成和血小板聚集等，被称为“生化阿司匹林抵抗”。
与阿司匹林抵抗相似，在服用氯吡格雷的患者中也发现有抵抗性的现象。其定义是血小板在20μmol／L二磷酸腺昔（ADP）作用下其聚集率的抑制仅在基础值的10%以下，这些人术后发生血栓形成，显示出对药物有抵抗，与术后血栓形成有关。
采用相关检测方法，及时判断抗血小板药物抵抗。一般临床采用光学比浊法，目前重复性和精确度较高的方法，较常用。床边VerifyNow系统，检测敏感性和特异性较好。PFA-100（血小板功能分析仪）对标本要求高，采血后4～6小时完成检测。
①增加药物剂量，规范用药；②改善药物依从性；③增加药物使用频率；④联合其他抗血小板药物，阿司匹林联合氯吡格雷双抗，或者加用西洛他唑的三联抗，有效减少支架内血栓形成；⑤同机制药物替代，普拉格雷，替卡格雷具有更高的前体药物活性代谢转化率和生物利用度；⑥指导患者改善不良生活习惯，如：戒烟、戒酒；控制及治疗高脂血症、糖尿病等心血管并发症。
HIT是由肝素类药物引起的一种以血小板减少为特征的并发症，主要表现为血小板减少、血小板激活和（或）血栓形成。不仅可发生在动脉，也可发生在静脉，包括肺栓塞、缺血肢体坏死、急性心肌梗死和卒中等，有时成为心血管围术期复杂的并发症之一。所有接受肝素类药物治疗的患者均有可能发生HIT，其发生可不依赖于药物的剂量和给药途径，有时使用肝素盐水冲洗的介入导管也可引起HIT。临床表现：①连续发生的血栓栓塞，动脉血栓栓塞最常发生于脑、大外周动脉或留置导管部位，引起急性动脉栓塞，而可导致卒中、四肢缺血或器官缺血、梗死；②局部皮肤损害，通常肝素治疗5天后，局部注射部位出现痛性红斑或皮肤坏死，皮下注射肝素的皮肤反应也可在24小时内出现；③全身反应，急性反应包括寒战、肌僵直、发热、心动过速、大汗及恶心等，罕见症状有急性一过性遗忘，重者出现顺行性遗忘，一般不超过24小时。
接受肝素和低分子肝素治疗的患者在治疗前检测血小板基线水平，用药期间监测血小板计数。在静脉血栓栓塞症的治疗中尽量使用低分子肝素。HIT的危险人群可按下列分级：①高危（发生率＞1%）：术后或创伤患者，特别是应用普通肝素的心脏、血管或矫形手术后患者；②中危（发生率0.1%～1%）：普通肝素输注、应用低分子肝素的术后患者，普通肝素预防或治疗剂量应用的内科或产科患者；③低危（发生率＜0.1%）：低分子肝素治疗的内科或产科患者。根据不同危险的患者决定监测的频率。美国胸科医师协会关于肝素诱导的血小板减症治疗和预防指南建议：对于临床医师所认为的肝素治疗期间出现肝素诱导的血小板减少症发病风险＞1%的患者，建议监测血小板计数（每2～3天1次，从肝素治疗开始后4～14天或直至停止肝素治疗）；对于临床医师所认为的肝素治疗期间出现肝素诱导的血小板减少症发病风险＜1%的患者，建议不予监测血小板计数。
高度怀疑或明确有HIT时立即停用各种类型肝素，包括去除肝素涂层的各类导管以及肝素水的洗刷。因为即使立即停用肝素，发生血栓的危险仍有25%～50%，可考虑使用非肝素类替代抗凝剂控制HIT患者凝血酶活性。对于伴有血栓形成的HIT患者或单纯性HIT患者，如果肾功能正常，HIT患者合并血栓形成，建议用非肝素抗凝剂。目前有3种抗凝剂即达那肝素（danaparoid）、重组水蛭素（lepirudin）和阿加曲班（argatroban）用于治疗HIT。这3种抗凝剂能直接抑制凝血酶活性或抑制凝血酶生成，而与AHPF4无交叉。lepirudin由肾脏清除，较适用于有肝脏疾病的患者；阿加曲班在体内由肝脏清除，适于肾功能不全的患者，故对尿毒症血透患者是一个较好的选择。且不与AHPF4产生交叉反应，但其效用和安全性尚待更多的临床研究证实。HIT患者的治疗时间难以确定，但抗凝治疗至少应持续2～3个月，以防止栓塞发生。虽然HIT患者严重血小板减少，只是在出血或进行侵入性操作出现风险大的时候输注血小板。磺达肝癸钠（fondaparinux）和新型口服抗凝药在治疗肝素诱导的血小板减少症中的作用有待进一步研究来评估。
强烈怀疑或确诊HIT的患者，如正使用维生素K拮抗剂时，需停用并口服维生素K。因为维生素K拮抗剂可通过抑制蛋白S和蛋白C，增加血栓形成的风险。除非有出血，急性期HIT应尽量避免输血小板，因为即使血小板低于20×109／L，出血的风险仍较低，而且输血小板有增加血栓事件发生的风险。除非血小板已基本恢复正常水平才考虑维生素K拮抗剂。维生素K拮抗剂宜从小剂量开始。
当使用华法林抗凝的患者存在先天或后天的蛋白C或蛋白S缺乏时，在华法林治疗的初期这些患者体内的血浆蛋白C或S水平急剧下降，因而在华法林发挥抗凝作用之前消除了这一重要的抗凝途径，从而产生促凝状态引发血栓形成，常常导致真皮和皮下毛细血管、小静脉和深静脉内形成弥漫性微血栓，伴随内皮细胞损伤，引起皮肤缺血性坏死和显著地红细胞渗出，作为华法林罕见的并发症，这样的表现通常是开始治疗后2～5天出现皮肤坏死。表现为在大腿、臀部、乳房或脚趾处形成界限清楚的红斑病变，24小时内进展为界限清楚的出血性大疱。
在华法林使用初期，国际标准化比值未达到2.0～3.0之间时，一定要与非VKAs侨联使用，INR稳定24小时后方可单独使用华法林。对于HIT患者，在替代肝素使用时，避免使用华法林。
出现WISN后立即停用华法林，可用维生素K或者新鲜的冰冻血浆提高血浆蛋白C和蛋白S浓度，应用肝素替代华法林抗凝；如果存在蛋白C缺乏，静脉输注单克隆抗体纯化的蛋白C浓缩剂有一定作用，但不建议长期使用。皮肤可应用局部杀菌药物治疗，进行外科清创及皮肤移植。
肝素通过降低骨形成和提高骨质吸收而引起骨质再吸收。因此，肝素影响了成骨细胞和破骨细胞的活动。在临床，肝素引起骨质疏松最常见于25周以上和每天给予20 000U以上大剂量肝素者，治疗剂量的肝素治疗超过1个月会造成骨质密度减少。有资料报道在长期肝素治疗的患者中此并发症大于30%，有症状的脊柱骨折发生率在2%～3%。
在大剂量肝素治疗时，需对患者密切观察，注意查体，发现阳性体征，发现有无骨质减少、骨质疏松的情况。
一旦怀疑有肝素引起的骨质疏松症，立即中断肝素治疗。长期应用大剂量肝素的患者应保证给予1000mg／d钙剂和400IU／d维生素D，并尽可能用肝素最低剂量。可使用二磷酸盐类药物，包括羟乙二磷酸盐、阿仑磷酸盐、利塞磷酸盐以增加骨密度。还可服用降钙素和骨化三醇药物，减少骨丢失率，抑制破骨细胞的活性。
六、溶栓药物的并发症及预防处理措施
溶栓疗法最易引起的并发症是出血。液相纤溶剂UK，SK与用量大小有关，固相纤溶剂发生率较低，但仍有出血危险性。出血原因主要是纤维蛋白原下降，或血小板下降过低所致。出血部位多见于针刺及插导管局部、手术伤口及外伤部位，有时形成血肿。严重的自发性出血多见于颅内，后腹膜和胃肠道，约占治疗患者的5%，可因颅内出血而死亡。轻度的自发性出血有皮肤血肿、血尿和咯血，约为肝素治疗的2倍。另外注射部位常有渗血，故需严禁肌注和动脉穿刺。
溶栓治疗前应作筛选试验已确认有否出血倾向。常作的有凝血酶原时间（PT），部分凝血活酶时间（APTT），纤维蛋白原，全血常规和血型等。（注：出血风险的评估见前述抗栓出血并发症预防部分）
溶栓治疗禁忌包括：有凝血障碍疾病，低凝状态，出血性疾病；新近进行心肺复苏者；2个月内的脑卒中；近期颅内伤，内脏或颅内肿瘤；3个月内有溃疡性结肠炎或胃肠道有大出血者；大手术10天内及作脏器活检，大动脉、腰椎、腹腔穿刺术者；顽固性高血压，180mmHg／100mmHg未经治疗者；妊娠3个月以上及分娩或流产后10天以内者；严重、急慢性肝、肾衰竭者；空洞性肺结核。易于脑栓塞的病变如房颤、细菌感染性心内膜炎；年龄＞70岁；目前用在对抗凝剂者、溶栓剂过敏者。
使用溶栓药物过程中要严密观察患者生命体征并随时关注出血现象，如皮肤、口腔黏膜、穿刺部位、大、小便性质等以便早期发现出血现象；定期监测凝血、血常规，关注APTT、FIB、D-dimer、血小板计数、血红蛋白浓度等指标，保证溶栓治疗的安全性，如：当FIB＜1.5g／L时，要慎重使用溶栓药物，当FIB小于1.0g／L时，要立即停用溶栓药物。
置管溶栓或者取栓术后的患者，穿刺部位或伤口出血的预防是尽可能提高穿刺成功率，减少血管内膜损伤，术后需要局部适当加压，并保证置管肢体制动，加强置管局部的护理；避免皮下和肌内注射以免产生血肿；如必要作静脉注射，注射后要紧压针眼处；如有明显出血症候，应及时停药，做出适当处理。
针对出血情况，轻者停用溶栓药物可自愈，局部包扎防止渗血。重者静注抗纤溶药物如：10%的6-氨基己酸20～50mg，或补充纤维蛋白原制剂，因凝血因子缺乏可补充FⅤ，FⅧ，亦可输新鲜血浆。
常发生于SK，表现为发热、畏寒、出汗、头痛、全身酸痛等。严重的有支气管痉挛引起的呼吸困难，也有眼眶周围水肿或血管神经性水肿。有皮疹，瘙痒，潮红，恶心，头痛或肌肉骨骼痛等抗原反应约占12%的治疗患者。
通常停药1～2日后反应自行消退，必要时注射肾上腺素或肾上腺皮质激素、异丙嗪等。应用SK前肌注异丙嗪25mg或静滴地塞米松5～10mg，以预防过敏反应。
用链激酶或尿激酶治疗的患者，分别有3.5%和3%的患者出现38℃以上的发热，约有1／3的患者体温有轻度升高。可给予非阿司匹林的退热镇痛药退热。在用链激酶的患者约有2%的人出现注射部位的静脉炎，可用稀释浓度的方法减少发生。
总之，抗栓溶栓治疗是一个非常复杂的话题，如何达到最佳血栓防治效果，又合理规避并及时处理药物带来的并发症，也是摆在我们面前的一个重要课题，在深刻理解止血、血栓、纤溶的生理及病理过程及实验室监测方法，掌握各种药物的特点基础上，根据患者的自身情况选择个体化抗栓溶栓策略是完成这一课题的必要条件，当然，开展多中心、大样本、前瞻性的临床研究，也是规范抗栓溶栓治疗的必由之路。