阿司匹林主要是通过不可逆地将脂肪酸环氧化酶（COX）-1活性部位附近的529位丝氨酸乙酰化，阻断花生四烯酸生成前列腺素，从而减少血栓素A ₂（TXA ₂）的生成，抑制血小板聚集。研究证明，阿司匹林能减少25%的心脑血管病复发。然而，仍有相当一部分患者服用治疗剂量的阿司匹林后再发心脑血管缺血事件。因此，有些学者提出了“阿司匹林抵抗”这一概念。目前，阿司匹林抵抗的概念分为2种情况，一种是指服用治疗剂量阿司匹林的患者仍然发生心血管事件，被称为“临床阿司匹林抵抗”，估计其发生率为10%～20%；另一种是指阿司匹林对一种或多种血小板功能试验（如抑制血栓素的生物合成等），无法产生预期效应，被称为“生化阿司匹林抵抗”，估计其发生率为5%～20%。据报道，临床的与生化的“阿司匹林抵抗”之间有一定的关系。但也有人认为研究的样本量小，谈论其相关性为时尚早。

“阿司匹林抵抗”的机制目前尚不明确，可能为：

（1）剂量不足或患者依从性差：由于认识上的原因，为了避免发生不良反应，阿司匹林所用的剂量往往在50毫克／日甚至更低；而患者自行减小剂量或不能坚持长期服用，剂量太小，导致疗效差。

（2）受同时服用其他非甾体抗炎药物的影响：如同时服用布洛芬，布洛芬可能通过阻止阿司匹林与COX-1结合，影响其抗血小板效应。

（3）血小板对胶原或其他激动剂呈高反应性而抵消或超过了阿司匹林的抑制血小板效应。

（4）阿司匹林不敏感患者的血栓素A ₂多来源于血小板以外的组织，如单核细胞、血管内皮细胞及巨噬细胞等。

（5）其他：包括血小板糖蛋白Ⅲ、COX-1、COX-2、血栓素A ₂合成酶或其他花生四烯酸代谢酶的多态性等，吸烟、高胆固醇血症、精神紧张以及应激等能增加去甲肾上腺素的释放，导致血小板聚集力增加等。

对于出现阿司匹林抵抗的患者，氯吡格雷可作为阿司匹林的替代治疗。